Sannsynlighet og diagnostiske tester

Et tilfeldig forsøk er en handling med et utfall vi ikke kan forutsi sikkert – et terningkast, et myntkast, eller trekningen av hvilken pasient som blir den neste inn døra. Mengden av alle mulige utfall kaller vi utfallsrommet, og skriver det $S$. For ett terningkast er $S=\{1,2,3,4,5,6\}$. En hendelse er en delmengde av utfallsrommet – et utvalg av utfall vi er interessert i. «Terningen viser minst fem» er hendelsen $\{5,6\}$.

Sannsynligheten for en hendelse $A$, skrevet $P(A)$, er et tall mellom $0$ og $1$ som måler hvor ofte $A$ inntreffer i det lange løp: $0$ betyr aldri, $1$ betyr alltid, og $0.5$ betyr i halvparten av tilfellene. Tre grunnkrav – aksiomer – fester begrepet:

• •

  enhver sannsynlighet ligger mellom $0$ og $1$: $\mathrm{\hspace{0.33em}0}\le P(A)\le 1$;

• •

  hele utfallsrommet er sikkert: $P(S)=1$;

• •

  en umulig hendelse har sannsynlighet null.

Er alle utfallene i $S$ like sannsynlige – som de seks sidene på en rettferdig terning – kan sannsynligheten telles direkte. Da er

den klassiske sannsynlighetsdefinisjonen. For hendelsen «minst fem» blir det $P(\{5,6\})=2/6=1/3$. Legg merke til at den store $P(\cdot )$ her er sannsynligheten – ikke effekten eller styrken fra fysikk- og optikk-kapitlene, og ikke den lille $p$ som senere står for en andel.

Fire regler dekker nesten alt vi trenger, og de er alle enkle å begrunne.

Komplementregelen. Hendelsen «ikke $A$», kalt komplementet $A^c$, inntreffer nettopp når $A$ ikke gjør det. Siden det ene eller det andre alltid skjer,

Denne regelen er kortere vei enn den ser ut: mange «minst én»-spørsmål løses lettest ved å regne ut sannsynligheten for ingen og trekke fra $1$.

Addisjonsregelen. For sannsynligheten for at $A$ eller $B$ inntreffer,

der det siste leddet trekkes fra for ikke å telle overlappet to ganger. Er hendelsene disjunkte (gjensidig utelukkende, kan ikke inntreffe samtidig), er overlappet tomt og leddet faller bort.

Multiplikasjonsregelen. For sannsynligheten for at $A$ og $B$ begge inntreffer,

der $P(B\mid A)$ er sannsynligheten for $B$ gitt at $A$ har inntruffet – den betingede sannsynligheten vi kommer til om litt.

Uavhengighet. To hendelser er uavhengige når den ene ikke påvirker sannsynligheten for den andre. Da er $P(B\mid A)=P(B)$, og multiplikasjonsregelen forenkles til

Uavhengighet er en forutsetning du må vurdere, ikke anta – to øyne på samme pasient er sjelden helt uavhengige, en tråd vi tar opp igjen i den avsluttende seksjonen.

Kjernen i all testtolkning er betinget sannsynlighet: sannsynligheten for én ting gitt at vi allerede vet noe annet. Den skrives $P(A\mid B)$ – «sannsynligheten for $A$ gitt $B$» – og defineres som

Å betinge på $B$ er å krympe utfallsrommet til bare de tilfellene der $B$ er sant, og så spørre hvor stor andel av dem som også har $A$.

Rekkefølgen i betingelsen er ikke likegyldig – og det er nettopp her testtolkning går galt. $P(\text{test positiv}\mid \text{syk})$ og $P(\text{syk}\mid \text{test positiv})$ er to forskjellige tall, selv om de ser nesten like ut. Det første spør hvor ofte en syk person tester positivt; det andre hvor ofte en positiv test tilhører en syk person. Å forveksle dem er den vanligste feilen i klinisk statistikk, og vi skal se den koste dyrt.

Verktøyet som snur en betinget sannsynlighet fra den ene retningen til den andre, er Bayes’ regel:

Formelen er utledet fra definisjonen over, og vi oppgir den her heller enn å utlede den – poenget er hva den lar oss gjøre: gå fra det testen leverer, $P(\text{test}\mid \text{tilstand})$, til det pasienten spør om, $P(\text{tilstand}\mid \text{test})$.

Bayes’ regel skremmer på formen, men den samme regningen kan gjøres nesten uten formel ved å telle personer i en tenkt gruppe. Metoden – naturlige frekvenser – er å forestille seg en stor, konkret populasjon, for eksempel $\mathrm{10\hspace{0.17em}000}$ personer, og følge hvordan de fordeler seg først etter tilstand og så etter testresultat. I stedet for brøker og betingelser jobber du med hele mennesker, og det betingede spørsmålet blir til en enkel opptelling. Vi bruker den gjennomgående nedenfor.

En diagnostisk test stilles opp mot den sanne tilstanden i en $2\times 2$-tabell. Hver person er enten syk eller frisk (kolonnene) og tester enten positivt eller negativt (radene), og havner dermed i én av fire celler:

• •

  sann positiv (SP): syk og tester positivt – korrekt fanget;

• •

  falsk positiv (FP): frisk, men tester positivt – falsk alarm;

• •

  falsk negativ (FN): syk, men tester negativt – oversett;

• •

  sann negativ (SN): frisk og tester negativt – korrekt klarert.

Fra disse fire tallene leses testens egenskaper på to måter, og det er avgjørende å holde retningene fra hverandre.

Nedover kolonnene – betinget på sykdomsstatus – ligger testens egne egenskaper. Sensitiviteten er andelen av de syke som testen fanger,

og spesifisiteten er andelen av de friske som testen klarerer,

Husk fra innledningen spørsmålet om hva det innebærer at en test har en «sensitivitet på $85\mathrm{\%}$»: det betyr at av hundre syke øyne slår testen ut på $85$ – verken mer eller mindre.

Bortover radene – betinget på testresultatet – ligger det pasienten faktisk lurer på. Den positive prediktive verdien er andelen av de positive som virkelig er syke,

og den negative prediktive verdien er andelen av de negative som virkelig er friske,

Sensitivitet og PPV er begge betingede sannsynligheter – men med byttet betingelse, akkurat de to retningene fra forrige underavsnitt. Det er PPV, ikke sensitiviteten, som svarer pasienten som nettopp testet positivt.

For å se hvor ulike de kan bli, følger vi et tilbakevendende eksempel gjennom resten av seksjonen.

Den samme opptellingen kan settes i $2\times 2$-tabellen, med testresultatet nedover og sann tilstand bortover:

I R er hele regningen én linje via Bayes-formelen, eller noen få linjer om du vil bygge de naturlige frekvensene selv.

Her ligger seksjonens viktigste innsikt. Sensitivitet og spesifisitet er egenskaper ved testen og endrer seg ikke når du flytter testen til en ny befolkning. De prediktive verdiene gjør det derimot – de avhenger sterkt av prevalensen, andelen syke i gruppen testen brukes på. Jo lavere prevalensen er, jo flere friske er det å ta feil av, og jo flere av de positive er falske. PPV synker; NPV stiger.

Skrevet med Bayes’ regel er sammenhengen

der $p$ er prevalensen. Bare $p$ endrer seg mellom to bruksområder for samme test; sensitivitet og spesifisitet står fast.

Dette underavsnittet kan hoppes over ved første gjennomlesning; det samler noen begreper du vil møte igjen i litteraturen, på oversiktsnivå.

En likelihood-ratio oppsummerer en test i ett tall per resultat og har den fordelen at den, som sensitivitet og spesifisitet, er uavhengig av prevalensen. Den positive, $\text{LR}+=\text{sens}/(1-\text{spes})$, sier hvor mange ganger mer sannsynlig et positivt svar er hos syke enn hos friske; med våre tall $\text{LR}+=0.85/0.05=17.0$. Den negative, $\text{LR}-=(1-\text{sens})/\text{spes}=0.15/0.95\approx 0.16$, gjør det samme for et negativt svar. Jo større LR$+$ og jo mindre LR$-$, jo mer flytter testen din tro om diagnosen.

De fleste kliniske tester bygger dessuten på en terskel for en kontinuerlig måling – en trykkgrense, en synsfeltindeks. Senker du terskelen, fanger du flere syke (sensitiviteten stiger), men flagger samtidig flere friske (spesifisiteten synker). Denne avveiningen er uunngåelig, og valget avhenger av hva som er verst: å overse en syk eller å skremme en frisk – en kobling til type I- og type II-feil som seksjonen om hypotesetesting tar opp. Tegner du sensitiviteten mot $1-\text{spesifisitet}$ mens terskelen varieres over hele sitt spenn, får du en ROC-kurve. Arealet under den, forkortet AUC, måler hvor godt testen skiller syke fra friske: $0.5$ svarer til rene gjetninger, $1.0$ til en perfekt test.